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Les hémoglobinopathies sont des maladies monogénétiques récessives fréquentes, dont sont porteurs environ 7 % des populations dans le monde. À l’origine, elles se manifestaient principalement dans les régions méditerranéennes, en Asie et en Afrique, mais les migrations ont entraîné leur diffusion dans le monde entier. Elles sont aujourd’hui considérées comme endémiques dans plusieurs pays d’Europe.
L’hémoglobine (Hb) est la protéine la plus abondante dans le sang. Elle se trouve dans les globules rouges (RBC) et a pour principale fonction le transport de l’oxygène. L’Hb est une protéine tétramérique, chaque sous-unité contenant un groupe hémique pour la fixation de l’oxygène. Des mutations dans les gènes responsables de la synthèse des chaînes de globine de l’Hb entraînent des anomalies. Ces gènes se trouvent dans deux groupes multigéniques : le chromosome 16p contient le groupe de gènes de l’α-globuline et le chromosome 11p contient le groupe de gènes de la β-globuline. Un groupe de gènes est un groupe de deux gènes ou plus situés à proximité les uns des autres sur un chromosome et qui ont souvent des fonctions apparentées, telles que le codage de protéines impliquées dans le même processus biologique. Il existe quatre types de chaînes de globine qui forment les trois fractions physiologiques de l’Hb (HbA, HbA2 et HbF).
L’expression des chaînes de globine varie au cours de la vie. Avant la naissance, les chaînes gamma sont produites à des niveaux élevés mais diminuent rapidement après la naissance, tandis que les chaînes β augmentent. C’est ce qu’on appelle la « commutation » des hémoglobines. La synthèse des chaînes α reste stable, et les chaînes zêta et epsilon ne sont synthétisées qu’embryonnairement. Chez les adultes, on retrouve principalement de l’HbA (96 %-98 %), une petite quantité d’HbA2 (2 %-3,5 %) et une fraction d’HbF (<0,5 %). Chez les nouveau-nés, l’HbF prédomine, avec des niveaux plus faibles d’HbA, et l’HbA2 est généralement détectable
Les hémoglobinopathies (HbP) résultent de troubles de la synthèse (thalassémie) ou de la structure (variante de l’hémoglobine) des chaînes de globine, causés par des mutations ou des délétions dans les gènes de l’α- ou de la β-globine. Il existe également des formes mixtes, telles que les β0/β+-thalassémies, la maladie de l’HbSC et les alpha-thalassémies.
Les manifestations cliniques vont d’une légère anémie microcytaire et hypochrome à une anémie sévère, dépendante des transfusions, qui persiste toute la vie et s’accompagne d’une atteinte de plusieurs organes. Les porteurs ne présentent pas de symptômes graves.
L’altération de la synthèse des chaînes de globine réduit la synthèse d’Hb normale. Les porteurs hétérozygotes de thalassémie présentent une anémie microcytaire hypochrome légère, réfractaire au fer, avec des symptômes de nature légère. Les formes homozygotes provoquent des anémies hémolytiques hypochromes sévères et un tableau clinique complexe.
Les syndromes alpha-thalassémiques résultent d’une délétion (ou d’une mutation rare) partielle (α+) ou complète (α0) du gène de l’α-globine Les alpha-thalassémies se rencontrent principalement en Afrique, dans les pays arabes et, de plus en plus, en Asie du Sud-Est. La sévérité de la maladie dépend du type et du nombre de gènes mutés.
Les syndromes β-thalassémiques résultent d’une production insuffisante (β+) ou absente (β0) des chaînes de β-globine en raison d’une mutation du gène de la β-globine. La plupart des patients sont originaires des pays méditerranéens, du sud-est de l’Europe, des pays arabes et d’Asie. Les tableaux nosologiques sont divisés en 3 groupes :
Il existe plus de 1000 variantes d’hémoglobine connues (HbVar), dont un tiers seulement est lié à des symptômes cliniques. HbS, HbE et HbC sont les variantes d’hémoglobine les plus fréquentes et les plus importantes sur le plan pathologique et sont provoquées par une mutation ponctuelle du gène de la β-globine.
L’HbS est originaire d’Afrique et se rencontre également dans les Antilles françaises, en Inde, dans la région méditerranéenne et au Moyen-Orient3. La drépanocytose, l’hémoglobinopathie la plus sévère, comprend des pathologies avec >50 % d’HbS telles que l’HbSS et les formes mixtes (HbS/β-thalassémie, maladie HbSC, …). L’HbS raccourcit la durée de vie des globules rouges, ce qui provoque des anémies hémolytiques aiguës et chroniques. Par manque d’oxygène, les cellules drépanocytaires se polymérisent, provoquant des crises vaso-occlusives (CVO) avec ischémie tissulaire, qui s’accompagnent de douleurs intenses. Des infarctus spléniques répétés entraînent un hyposplénisme et une susceptibilité accrue aux infections. Les porteurs hétérozygotes de l’HbS (trait drépanocytaire) ne sont généralement pas affectés, mais peuvent connaître une crise (rare) dans des circonstances extrêmes.
La maladie de l’HbC est originaire d’Afrique. L’homozygosité pour l’HbC (maladie de l’HbC) se traduit par une anémie hémolytique légère comparable à une forme moins grave de drépanocytose. Les porteurs hétérozygotes de l’HbC sont cliniquement asymptomatiques.
L’HbE est fréquente en Asie du Sud-Est. Le tableau clinique est similaire à celui de la β-thalassémie ; la synthèse de la variante HbE est insuffisante. L’homozygosité pour l’HbE (maladie HbE) se traduit par une anémie microcytaire hypochrome modérée. Les porteurs hétérozygotes de l’HbE sont cliniquement asymptomatiques et présentent une formule sanguine hématologique normale ou une légère anémie microcytaire.
Le diagnostic des hémoglobinopathies est particulièrement indiqué dans les situations suivantes :
Il n’est pas recommandé de généraliser le dépistage par électrophorèse de l’hémoglobine pour tous les patients souffrant d’anémie.
Les tests de laboratoire pour le diagnostic sont effectués sur du sang total EDTA :
Les hémoglobinopathies se transmettent sur le mode autosomique récessif. Si les deux parents sont porteurs, le risque d’avoir un enfant atteint d’une hémoglobinopathie homozygote est de 25 %. Le portage se rencontre surtout dans les régions où le paludisme est endémique, mais il peut être présent dans le monde entier en raison des migrations internationales. L’objectif du dépistage est d’identifier les porteurs, d’évaluer le risque d’avoir un enfant gravement atteint et d’informer sur les options préventives disponibles. La connaissance de la fréquence et de l’hétérogénéité des hémoglobinopathies dans une population cible est cruciale à cet égard. Chez les couples à risque, une consultation de génétique clinique ou un diagnostic prénatal ou un diagnostic préimplantatoire sont recommandés.
L’identification du statut de porteur de thalassémie est importante pour éviter une supplémentation en fer inutile dans le traitement de l’anémie. Les porteurs de thalassémie ont un taux d’hémoglobine faible et normal avec une numération des globules rouges élevée, un VCM et un HCM faibles, et une ferritine normale. Il est toutefois essentiel de maintenir des niveaux optimaux de ferritine, d’acide folique et de vitamine B12 pour maintenir les niveaux d’Hb.
Le traitement de la drépanocytose se concentre sur la prévention des complications et la gestion des symptômes : contrôle de la douleur (analgésiques), hydratation, transfusions sanguines et hydroxycarbamide (hydroxyurée) pour la production d’HbF (diminution de la sévérité et de la fréquence des CVO). En raison de l’affaiblissement du système immunitaire dû à une rate afonctionnelle, la prévention des infections et la vaccination sont importantes, de même que la prise d’antibiotiques à la demande en cas de fièvre.
Le traitement de la thalassémie se concentre sur l’anémie chronique, la surveillance de la surcharge en fer et la gestion des complications(dues au traitement ou à la maladie). La plupart des patients reçoivent des transfusions et une chélation du fer ; seuls quelques patients suivent des thérapies curatives.
Aujourd’hui, le seul traitement curatif de la drépanocytose sévère ou de la thalassémie majeure disponible est la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches.
Les hémoglobinopathies sont des maladies héréditaires courantes dans le monde entier. Elles sont divisées en thalassémie (synthèse réduite de l’Hb) et en variantes de l’hémoglobine (Hb structurellement anormale). Les principales formes sont l’HbS, l’HbE, l’HbC, l’α- et la β-thalassémie. Il existe de nombreux sous-types et types combinés dans chaque groupe. Les symptômes vont d’une anémie légère à une anémie sévère dépendante des transfusions et à une maladie multisystémique. Le traitement de soutien comprend des transfusions sanguines, une chélation du fer, des analgésiques, des antibiotiques et de l’hydroxyurée ; la transplantation de cellules souches est la seule option curative. Le dépistage par électrophorèse de l’hémoglobine est important dans le cadre de la prévention.
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